Une nouvelle étude de l’université de Tel-Aviv a révélé une activité cérébrale pathologique qui précède de plusieurs années l’apparition des premiers symptômes d’Alzheimer : une activité accrue de l’hippocampe pendant l’anesthésie et le sommeil, résultant d’une défaillance du mécanisme qui stabilise le réseau neuronal.
Les chercheurs pensent que la découverte de cette activité anormale au cours d’états cérébraux spécifiques pourrait permettre un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer, conduisant éventuellement à un traitement plus efficace d’une maladie qui manque encore de thérapies efficaces. L’étude a été dirigée par le professeur Inna Slutsky et les doctorants Daniel Zarhin et Refaela Atsmon de la faculté de médecine Sackler et de l’école de neurosciences Sagol de l’université de Tel Aviv.
Le professeur Slutsky déclare que « Selon la récente étude publiée ce mois-ci dans le Lancet Santé Publique journal, le nombre de personnes atteintes de démence dans le monde passera de 50 millions en 2019 à plus de 150 millions en 2050, augmentant d’environ 370 % en Afrique du Nord et au Moyen-Orient. En Israël, une augmentation de 145 % est prévue, contre environ 74 % en Europe occidentale. Cette énorme augmentation de la prévalence de la maladie d’Alzheimer due à l’augmentation attendue de la croissance démographique et de l’espérance de vie se poursuivra si nous ne développons pas de traitements efficaces. Il s’agit clairement d’une alerte pour investir dans la recherche sur la démence et sa forme la plus fréquente, la maladie d’Alzheimer. »
« Les technologies d’imagerie innovantes développées ces dernières années ont révélé que des dépôts amyloïdes, une caractéristique de la pathologie de la maladie d’Alzheimer, se forment dans le cerveau des patients dès 10 à 20 ans avant l’apparition des symptômes typiques tels que les troubles de la mémoire et le déclin cognitif. Malheureusement, la plupart des efforts pour traiter la maladie d’Alzheimer en réduisant la quantité de protéines bêta-amyloïdes et leur agrégation ont échoué. Si nous pouvions détecter la maladie au stade pré-symptomatique et la maintenir dans une phase dormante pendant de nombreuses années, ce serait un formidable réalisation dans le domaine. Nous pensons que l’identification d’une signature d’activité cérébrale aberrante au stade pré-symptomatique de la maladie d’Alzheimer et la compréhension des mécanismes sous-jacents à son développement est la clé d’un traitement efficace. »
Les chercheurs ont utilisé des modèles animaux pour la maladie d’Alzheimer, en se concentrant sur la région hippocampique du cerveau, qui joue un rôle clé dans les processus de mémoire et dont on sait qu’elle est altérée chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Au début, ils ont mesuré l’activité cellulaire dans l’hippocampe lorsque l’animal modèle était éveillé, actif et explorait son environnement. Pour cela, ils ont utilisé des méthodes avancées qui mesurent l’activité cérébrale à une résolution de neurones uniques.
Daniel Zarhin dit que « des études antérieures ont examiné l’activité cellulaire dans le cerveau d’animaux anesthésiés dans un modèle pour la maladie d’Alzheimer et ont trouvé une hyperactivité dans l’hippocampe et le cortex. À ma grande surprise, lorsque j’ai examiné les animaux modèles, je n’ai trouvé aucune différence entre l’activité des neurones et synapses dans leur hippocampe et activité correspondante dans le groupe témoin d’animaux sains. »
À la lumière de ces découvertes, les chercheurs ont décidé d’examiner l’activité de l’hippocampe dans d’autres états de conscience, sous anesthésie et pendant le sommeil naturel. Refaela Atsmon dit qu’ « il est connu que l’activité neuronale de l’hippocampe diminue pendant le sommeil chez les animaux sains. Mais lorsque j’ai examiné des animaux modèles dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, j’ai constaté que leur activité hippocampique restait élevée même pendant le sommeil. Cela est dû à une défaillance de la régulation physiologique, jamais observée auparavant dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. » Daniel Zarhin a trouvé une dysrégulation similaire chez des animaux modèles sous anesthésie : l’activité neuronale ne décline pas, les neurones fonctionnent de manière trop synchronisée et un schéma électrique pathologique se forme, similaire aux crises « silencieuses » chez les patients épileptiques. Halit Baeloha, qui étudie les problèmes de sommeil liés à la maladie d’Alzheimer, souligne que la perturbation découverte commence avant l’apparition des troubles du sommeil typiques observés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Le professeur Slutsky explique qu’ils « ont découvert que les états cérébraux qui bloquent les réponses à l’environnement – comme le sommeil et l’anesthésie – exposent une activité anormale qui reste cachée lorsque l’animal est éveillé, et cela se produit avant que les symptômes de la maladie d’Alzheimer ne soient observés. Même si cette activité anormale peut être détectée pendant le sommeil, elle est beaucoup plus fréquente sous anesthésie. Il serait donc important de tester si une anesthésie courte peut être utilisée pour un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer.
À l’étape suivante de l’étude, les chercheurs ont demandé ce qui cause l’anomalie. À cette fin, ils se sont appuyés sur les résultats d’études antérieures du laboratoire du professeur Slutsky et d’autres chercheurs sur l’homéostasie des réseaux de neurones : chaque circuit de neurones a un point de consigne d’activité, maintenu par de nombreux mécanismes de stabilisation. Ces mécanismes sont activés lorsque l’équilibre est perturbé, rétablissant l’activité neuronale à son point de consigne d’origine.
Une perturbation de ces mécanismes homéostatiques est-elle la principale cause d’activité cérébrale aberrante pendant le sommeil et l’anesthésie dans les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer ? Pour tester cela, le Dr Antonella Ruggiero a examiné l’effet de divers anesthésiques sur les neurones cultivés sur une puce et a découvert qu’ils abaissaient le point de consigne de l’activité neuronale. Dans les réseaux de neurones sains, l’activité est restée faible au fil du temps, mais dans les réseaux de neurones exprimant des mutations familiales de la maladie d’Alzheimer, le point de consigne abaissé se rétablit rapidement, malgré la présence d’anesthésiques. Dans une autre expérience, le Dr Ruggiero a augmenté l’activité neuronale, et une fois de plus, elle a trouvé une défaillance dans les mécanismes responsables de la restauration de l’activité à son point de consigne normal dans les neurones exprimant les mutations d’Alzheimer.
Les chercheurs ont maintenant cherché à examiner un médicament potentiel pour le mécanisme de régulation altéré. Le professeur Slutsky dit que « l’instabilité de l’activité neuronale que nous avons trouvée dans cette étude est connue de l’épilepsie. Dans une étude précédente, nous avons découvert qu’un médicament existant pour la sclérose en plaques peut aider les patients épileptiques en activant un mécanisme homéostatique qui abaisse le point de consigne de activité neuronale. L’étudiante au doctorat Shiri Shoob a examiné l’effet du médicament sur l’activité hippocampique dans le modèle animal de la maladie d’Alzheimer et a constaté que dans ce cas également, le médicament stabilise l’activité et réduit l’activité pathologique observée pendant l’anesthésie.
Le professeur Slutsky conclut que « les résultats de notre étude peuvent aider au diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer, et même apporter une solution à l’instabilité de l’activité neuronale dans la maladie d’Alzheimer. Premièrement, nous avons découvert que l’anesthésie et les états de sommeil exposent l’activité cérébrale pathologique aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, avant l’apparition du déclin cognitif. Nous avons également proposé la cause de l’activité pathologique, la défaillance d’un mécanisme homéostatique très basique qui stabilise l’activité électrique dans les circuits cérébraux. Enfin, nous avons montré qu’un médicament connu pour la sclérose en plaques supprime ce type d’activité cérébrale aberrante induite par l’anesthésie. »
Les chercheurs prévoient maintenant de collaborer avec des centres médicaux en Israël et dans le monde pour tester si les mécanismes découverts dans des modèles animaux peuvent également être identifiés chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce. À cette fin, ils proposent d’intégrer la surveillance EEG dans les procédures chirurgicales, pour mesurer l’activité cérébrale des patients sous anesthésie. Ils espèrent que leurs découvertes favoriseront le diagnostic précoce et le développement de médicaments pour la forme la plus courante de démence d’apparition tardive.